2019年6月20日、国立長寿医療研究センター メディカルゲノムセンターらの共同研究グループは、孤発性アルツハイマー病（LOAD）患者の網羅的なゲノム解析を行い、日本人に特有な新規遺伝子変異がLOAD発症のリスクを高めることを突き止めたと発表した。LOAD発症には脳内の免疫機能低下が関与している可能性が強く示唆されており、この発見が治療薬の開発に繋がる可能性がある。
50万種の遺伝子多型からリスク因子を特定、オッズ比6.1
成果を発表したのは、国立長寿医療研究センター メディカルゲノムセンターの尾崎浩一臨床ゲノム解析推進部長、浅海裕也特別研究員、新潟大学脳研究所の池内健教授、理化学研究所 生命医科学研究センターの伊藤薫チームリーダーらからなる共同研究グループ。
孤発性アルツハイマー病（LOAD）は認知症の半数以上を占め、多数の環境的、遺伝的要因の複雑な相互作用により発症するが、遺伝的因子の発症に与える寄与度は大きく60%～80%であることが知られている。しかし近年の医学研究の進歩にも関わらず、この疾患の遺伝的要因の大部分は未だ明らかにされていない。欧米における白人患者の大規模なゲノム解析研究では、TREM2遺伝子変異が発症リスクに大きく関わると報告されているが、日本ではその保有者がほとんど見つかっていない。
研究チームは日本人におけるリスク遺伝子の発見を目的として、まず国立長寿医療研究センターのバイオバンクに保管された日本人患者由来ゲノムDNAのエクソームシークエンス解析※1を実施。すでによく知られているLOADリスク因子「APOE ε4」を持たない202例の患者ゲノムDNAを解析した。この解析で見つかった約50万種の遺伝子多型について段階的なフィルタリングを行い、7種の遺伝子多型をリスク候補として選定。
次に得られた7種の遺伝子多型について、大規模な日本人コホートを用い症例-対照関連解析を行なった（新潟大学および理化学研究所におけるサンプルをさらに加え、LOAD患者4,563例、対照検体16,459例を使用）。その結果、SHARPIN遺伝子上に日本人特異的に存在するミスセンス変異※2 rs572750141（NM_030974.3:p.Gly186Arg）が、統計学的に有意なLOADリスク因子であることを発見した（オッズ比 = 6.1）。さらにこの遺伝子変異がどのようにLOADと関連するかを明らかにするため、変異型SHARPINタンパク質（G186R）の機能解析を実施し、正常型のSHARPINを導入した場合に比べ、免疫応答や炎症反応において中心的な役割を果たすNF-κBの活性が低下したことを確かめたという。
研究チームでは、本研究で見出したLOADの新規リスク因子は、東アジア人、特に日本人に特有な遺伝子多型であるため、日本人にとってクリニカルシークエンス等の、将来期待されるゲノム医療において重要な知見になるとしている。研究成果は、米国のオンライン科学雑誌「Molecular Medicine」に、2019年6月20日付で掲載された。
※1 エクソームシークエンス解析
次世代型DNAシークエンサーを用いて、ゲノム配列のうちタンパク質をコードするエクソン領域（全ゲノムの約1～2％にあたる）を解読する手法。疾患ゲノム研究においては、遺伝性疾患の多くがエクソン領域の変異により引き起こされると考えられており、全ゲノム領域を解読するよりも効率的に遺伝子解析が可能。※2 ミスセンス変異
一塩基置換遺伝子多型（一塩基置換変異）のうち、その遺伝子がコードするタンパク質において異なるアミノ酸残基への置換を伴う変異。